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Introdução
Podemos definir marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo como substâncias
que retratam a formação ou a reabsorção ósseas. Como a formação é dependente
da ação dos osteoblastos, os marcadores de formação na realidade medem
produtos decorrentes da ação destas células; da mesma maneira, os marcadores
de reabsorção medem a ação dos osteoclastos, o principal tipo celular
envolvido na reabsorção da matriz óssea. No caso dos marcadores de formação,
são todos eles fruto de síntese osteoblástica, enquanto os de reabsorção são
produto da atuação do osteoclasto sobre a matriz óssea.
Normalmente, como o processo de formação é estreitamente ligada ao de
reabsorção, um marcador que reflete reabsorção também reflete formação; isto
quando o tecido ósseo está em equilíbrio, como durante o intervalo entre a
terceira e quinta décadas de vida. Durante o período de vida adulta, a
atividade metabólica óssea, e consequentemente os níveis dos marcadores,
tendem a ser mais baixos que os observados na infância e adolescência. Apesar
de não estar plenamente documentado, poderíamos esperar que os marcadores de
formação óssea fossem proporcionalmente mais elevados durante a infância e
adolescência do que os de reabsorção. Durante a gravidez e lactação, o
metabolismo ósseo também é mais acelerado, resultando em aumento dos níveis
dos marcadores de formação e reabsorção. Nas mulheres, após a menopausa, os
marcadores também tendem a se elevar, com os marcadores de reabsorção
apresentando um incremento maior que os de formação . Diferentemente, os
níveis de marcadores permanecem estáveis no sexo masculino até a oitava década
de vida.
Doenças ósseas alteram o padrão de produção dos marcadores bioquímicos.
Doenças que levam a osteopenia tendem a aumentar a relação entre os marcadores
de reabsorção e os de formação, como parece ser o caso na osteoporose . Por
outro lado, em condições patológicas como a osteopetrose, espera-se um
incremento maior dos marcadores de formação. Além disto, os marcadores de
formação óssea atualmente em uso refletem a atividade osteoblástica em
diferentes estágios de diferenciação deste tipo celular. Durante a formação do
osso, a produção da matriz colágena precede a mineralização. A fase de
produção de matriz colágena coincide com uma maior produção de fosfatase
alcalina, enquanto a mineralização coincide com uma maior produção de
osteocalcina. Conseqüentemente, doenças que alteram a diferenciação
osteoblástica tendem a alterar a relação entre os marcadores de formação. Tal
fenômeno pode ser observado na doença de Paget onde o aumento dos níveis de
fosfatase alcalina óssea é proporcionalmente bem maior que os de osteocalcina,
sugerindo uma alteração na diferenciação dos osteoblastos. Os estados de
deficiência de vitamina D também são caracterizados por uma alteração na
diferenciação dos osteoblastos, daí o desproporcional aumento dos níveis de
fosfatase alcalina encontrados na osteomalácia.
Um importante aspecto que deve ser salientado é a grande variabilidade
dia-a-dia que os marcadores apresentam, em especial quando medidos em urina,
onde podem chegar a 30% num mesmo indivíduo em condições basais. Logo, para
que variações induzidas pela introdução de terapêutica específica tenham
significado, são necessárias variações acima desses limites. Outros fatores
podem também interferir nos níveis dos marcadores bioquímicos do metabolismo
ósseo, independentemente de alterações na remodelação de longa duração. Assim,
a remodelação óssea apresenta um ritmo circadiano, com maiores níveis durante
a noite . Em função disto, a primeira urina da manhã, ou amostra de soro
coletada nesse horário, reflete o pico de reabsorção óssea, e apresentará
valores seguramente mais altos que uma amostra colhida em outra horário.
Quanto aos marcadores séricos de formação, um aspecto importante a considerar
na indicação e interpretação dos valores é a significativa diferença de
meia-vida biológica entre fosfatase alcalina óssea (em torno de 1,6 dias) e
osteocalcina (menos de 1 hora). Logo, fenômenos agudos são melhor
representados pelos níveis de osteocalcina, enquanto os níveis de fosfatase
alcalina óssea são mais estáveis e reprodutíveis. Adicionalmente, os níveis de
marcadores bioquímicos, principalmente os de formação, variam ao longo do
ciclo menstrual, sendo mais elevados durante a fase lútea comparativamente à
fase folicular. Alterações importantes de função renal também podem interferir
significativamente no metabolismo e excreção dos marcadores bioquímicos,
principalmente da osteocalcina. Em função de todos os aspectos discutidos, a
interpretação correta de valores de marcadores bioquímicos do metabolismo
ósseo requer conhecimento das condições de coleta da amostra, bem como da
condição geral do paciente.
O uso de métodos laboratoriais que permitam a avaliação do metabolismo ósseo
de uma maneira confiável, rápida e prática tem sido um objetivo de há muito
almejado pelos pesquisadores que atuam nessa área. O tecido ósseo apresenta
uma série de características muito peculiares, dentre elas a grande extensão e
distribuição, e a presença de cristais radiopacos. Estes últimos propiciam o
exame do esqueleto de uma maneira muito simples, através do emprego de
técnicas de absorção de raio-X, quer qualitativas (raio-X simples), quer
quantitativas (densitometria óssea ou tomografia quantitativa). No entanto, os
fenômenos metabólicos, fisiológicos ou patológicos, que podem atingir o tecido
ósseo só afetam significativamente sua estrutura radiopaca após um lapso de
tempo considerável. Isto torna o emprego destas técnicas limitado para o
estudo mais dinâmico, e a curto prazo, do metabolismo ósseo. Daí o interesse
sobre metodologias que possam quantificar substâncias que poderiam representar
os processos metabólicos em curso no tecido.
No tecido ósseo, as moléculas de colágeno estão unidas por três resíduos do
aminoácido hidroxilisina, lisina ou seus derivados, de maneira que cada duas
moléculas de colágeno estão unidas entre si por uma estrutura cíclica
fluorescente chamada piridinolina. Os telopeptídeos (extremidades da cadeia
protéica) carboxiterminal e aminoterminal do colágeno tipo I, cujas cadeias
protéicas estão unidas entre si através da estrutura piridinolínica, são
liberados durante a degradação do colágeno tipo I22, dando origem aos
telopeptídeos carboxiterminal (ICTP) e aminoterminal do colágeno tipo I (INTP).
Essas substâncias circulam no sangue e são excretados em urina.
Telopeptídeo carboxiterminal crosslinked do colágeno tipo I - Demonstrou-se,
in vivo e in vitro, uma correlação significativa entre os níveis do ICTP e a
taxa de degradação da matriz óssea por meio de histomorfometria.
Níveis elevados de ICTP são observados em condições que cursem com uma
reabsorção óssea aumentada como o mieloma múltiplo25, as metástases ósseas26,
a artrite reumatóide27, o hiperparatiroidismo28 e a imobilização. No mieloma
múltiplo, parece ser um indicador útil do prognóstico, e em carcinomas com
metástases ósseas extensas foram descritos aumentos nas metástases puramente
osteolíticas e nas metástases com componente osteolítico e osteoblástico. Em
mulheres pósmenopáusicas, situação caracterizada por uma elevada reabsorção
óssea, observase uma diminuição de seus níveis depois do tratamento com
estrogênio. Existem poucos dados na literatura sobre as variações nos níveis
de ICTP sérico durante a infância e adolescência. Estão descritos valores
elevados ao nascimento e no primeiro mês de vida, com valores 60% inferiores à
idade de 1 ano. Durante a puberdade, os valores são elevados, se comparados
aos valores dos adultos, mas inferiores aos valores observados na idade de 1
ano mencionados no estudo anterior.
Atualmente, dispõe-se de um RIA policlonal e um ELISA para sua determinação em
soro e urina, respectivamente.
Telopeptídeo aminoterminal crosslinked do colágeno tipo I Recentemente,
descreveu-se um ELISA monoclonal para a quantificação desse peptídeo em urina.
Desde então, realizaram-se alguns estudos nos quais se verifica sua relação
com a reabsorção óssea Alguns desses estudos indicam uma sensibilidade
superior desse peptídeo como marcador da reabsorção óssea ao comparálo com as
piridinolinas, outro marcador de reabsorção óssea amplamente utilizado.
Estudo recente demonstrou que os níveis de INTP são muito elevados durante o
primeiro ano de vida, com um descenso progressivo com a idade, sem elevações
durante a puberdade. Nesse estudo, também se observou uma correlação positiva
entre os níveis de INTP e a velocidade de crescimento, sugerindo que a
determinação sérica do INTP também pode ser útil na monitorização do
crescimento.
Em resumo, os marcadores de formação e reabsorção ósseas derivados do colágeno
podem ser úteis no diagnóstico e acompanhamento de uma série de doenças
caracterizadas por alterações do metabolismo ósseo.
Procolágeno Tipo I C-terminal peptídeo (PICP) é a forma mais abundante de
colágeno presente nos ossos, também presente em outros tecidos, o que o torna
um marcador menos preciso para a formação óssea. São baseados em anticorpos
dirigidos contra a seqüência.
Os marcadores de reabsorção apresentam uma maior variabilidade de dia para
dia, podendo variar em até 30% num mesmo indivíduo em condições basais. Logo,
para que variações induzidas pela introdução de terapêutica específica tenham
significado, são necessárias variações acima desses limites.
Resumo
O uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica tem se
expandido de maneira considerável. Isto se deve ao surgimento de novos métodos
e de um melhor conhecimento sobre a fisiopatologia das doenças
ósteo-metabólicas, em especial a osteoporose. Os marcadores podem ser
divididos em marcadores de formação, que refletem a atividade dos
osteoblastos, e os de reabsorção, que refletem a atividade dos osteoclastos.
Dentre os primeiros destacam-se a fosfatase alcalina óssea e a osteocalcina, e
dentre os últimos os fragmentos derivados da reabsorção do colágeno, como as
piridino-linas e os telopeptídeos carboxi e amino terminais. Além das
aplicações já consagradas, como o diagnóstico e acompanhamento de patologias
com importantes repercussões ósseas como a doença de Paget, o
hiperparatiroidismo primário e outras, novas aplicações têm sido estudadas.
Dentre estas, a que mais parece fundamentada é o acompanhamento do efeito de
terapêutica específica no tratamento da osteoporose; a curto prazo, 1 a 3
meses, é possível a verificação da eficácia terapêutica, fato só possível com
densitometria óssea após 1 a 2 anos. Novos métodos, em especial para a medida
de marcadores de reabsorção no soro, devem tornar ainda mais abrangente a
aplicação destes ensaios.
Conclusão
Com a pesquisa feita sobre C-Telopeptídeos, podemos notar que aumentou o nosso
conhecimento sobre a formação óssea que está diretamente ligado, mesmo este
marcador sendo um agente de reabsorção, já que para o desenvolvimento ósseo
ocorrer é necessário que ocorra este processo. Esta fase está presente entre
os trinta e cinqüenta anos de idade, onde encontra-se em equilíbrio o tecido
ósseo.
O marcador C-Telopeptídeo é o que mais se encontra em abundância nos ossos e
nos outros tecido, o que torna sua marcação menos precisa. Este, como todos os
outros marcadores, sofrem influências dos diferentes estágios de vida e também
do sexo, como por exemplo em uma mulher gestante ou que tenha lactação o nível
é mais elevado. Já nas mulheres que estão em menopausa encontram seu níveis de
marcadores de reabsorção mais elevados que os de formação, diferente dos
homens que possuem seus níveis estáveis até a oitava década de vida.
Podemos notar que os marcadores em geral podem ser encontrados com diferentes
níveis devido a uma determinada doença, isto faz com que seja importante o
observação dos mesmos para detectarmos doenças relacionadas a todo o sistema
ósseo.
Referências
* www.google.com.br
* www.cade.com.br
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